Nella stagione 2015/16 Federico Di Francesco impressionò tutti con 8 gol e 5 assist in maglia Lanciano al primo anno di Serie B. Il Bologna fu rapido nel cogliere l'occasione e assicurarsi uno dei talenti emergenti del calcio italiano che anche in rossoblù nella prima avventura in Serie A ottenne buoni risultati: 4 gol e 3 assist.
Alla fine del 2017 però iniziano i problemi fisici, Di Francesco perde il ritmo partita e finisce nel tritatutto di una stagione deludente che porta all'esonero di Donadoni ed infine anche alla sua cessione al Sassuolo in cambio di Falcinelli. In neroverde nel 2018/19 non riesce a rilanciarsi e nel girone di ritorno praticamente osserva stabilmente i compagni dalla panchina.
L'anno scorso è la Spal a puntare sul suo rilancio ma stavolta è nuovamente il fisico a tradire l'attaccante con due seri problemi che lo costringono a perdere quasi tre mesi di campionato. Nonostante la retrocessione però Di Francesco resta a Ferrara e, superati finalmente gli infortuni, ora si sta caricando la squadra sulle spalle. Tornato titolare a fine ottobre, ha collezionato 2 gol e 1 assist nelle ultime 4 partite ed ora la Spal è seconda in classifica.
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